洛桑联邦理工JACS: 基于机器学习预测化学位移从头确定晶体结构

确定粉末状固体的3D原子级结构是当前化学的关键目标之一。固态NMR化学位移可以用来解决这个问题，但受到与晶体结构预测方法和DFT化学位移计算相关的高计算成本的限制。

在此，瑞士洛桑联邦理工学院Lyndon Emsley等人展示了通过使用最近引入的机器学习模型（称为ShiftML）来预测化学位移，ShiftML是一种快速准确的方法，即使对于最大的分子晶体也可在几秒钟内计算化学位移。作者通过将动态的固态NMR位移计算集成到蒙特卡罗模拟退火优化协议中，以完全类似于溶液NMR或XRD中使用的方法来确定粉末状有机固体的结构。

其中，优化方案总结如下：首先，生成单分子的可行构象并使用DFTB3-D3H5优化键角和长度。然后，通过随机化柔性扭转角生成随机构象，并通过随机选择给定空间群中的晶胞参数（晶胞长度、晶胞角度以及分子的位置和方向）生成起始晶体结构。第三，通过蒙特卡罗模拟退火过程优化每个结构，其中在每个步骤中定义晶体结构的参数之一随机改变，并在改变后计算化学位移和DFTB系统能量。

图1. 本研究中使用的晶体结构测定方案

该方法不需要任何结构假设或候选结构的先验知识，仅使用动态生成的机器学习各向同性化学位移来直接指导从随机气相构象开始的基于蒙特卡罗的结构确定过程。基于此，作者成功确定了氨苄青霉素、吡罗昔康、可卡因和药物分子 AZD8329的两种多晶型物（形式I和IV）的晶体结构。其中AZD8329案例是一个特别重要的说明，因为它清楚地显示了化学位移如何推动优化，使同一分子朝着两个非常不同的结构方向发展。

在本研究中，作者选择使用蒙特卡罗模拟退火算法，因为它相对简单，但原则上机器学习预测的化学位移可以合并到其他优化方法。因此，这种基于化学位移的分子固体结构测定方法在进一步发展和提高效率方面还有很大的空间。

图2. 计算和测量的化学位移覆盖氨苄青霉素结构的不对称单元

De Novo Crystal Structure Determination from Machine Learned Chemical Shifts, Journal of the American Chemical Society 2022. DOI: 10.1021/jacs.1c13733

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