Angew：通过催化C-H活化合成七元环的多芳香烃

研究背景

纳米碳材料，包含了不同于传统六元环的芳香环结构（如五元环、七元环和八元环），展现出多种引人注目的物理性质。这些性质包括但不限于弯曲结构、独特的一维堆积，以及具有潜在前景的磁性、光学和导电性能。名古屋大学Itami教授团队介绍了一项有效的方法，通过钯催化的分子内 Ar-H/Ar-Br 偶联，来合成含有七元环结构的多环芳烃。这一方法不仅适用于构建全芳烃骨架，还能够有效地引入杂原子并形成七边形结构的聚芳烃。密度泛函理论（DFT）计算分析了采用协同金属化-去质子化机制形成偶数环结构的可行性。

DFT计算方法

本文采用Gaussian 16 程序和 LANL2DZ 理论水平进行 Pd 及其有效核心势的几何优化和频率计算，同时在 373.15 K 下使用 B3LYP-D3(BJ)/6-31+G( d,p) 理论水平对其他原子进行处理。在计算中，引入了具有可极化连续介质模型的自洽反应场 (IEF-PCM)来考虑溶剂效应。为了考察溶剂效应，选择乙醚作为模拟溶剂，其介电常数为4.24，而未选择环戊基甲基醚（CPME，介电常数为4.76），这是与实验中所使用的相符的选择。为验证所有优化结构是否为局部最小值（即不存在虚数频率）或过渡状态（存在一个虚数频率），进行了频率分析。

对于过渡态，进行了本征反应坐标（IRC）计算以确保其性质。单点能量计算是在 Pd 及其有效核心势的 LANL2DZ 理论水平以及其他原子的 B3LYPD3(BJ)/6-311+G(d,p) 理论水平上进行的。为了考虑溶剂效应，采用了基于乙醚密度 (SMD)[S28] 的溶剂化模型。对吉布斯自由能的修正是通过采用与在 373.15 K 下进行的几何优化相同的方法，使用 Gaussian 16 程序获得的。

图文导读

1. 该研究从反应条件的优化开始，使用 2-benzyl-2′-bromo-1,1′-biphen (1a) 作为模型底物合成七元环（Table 1）。在经过详细筛选的各种条件后，发现当 1a（0.10 mmol，1.0 当量）在密封试管中，与 PdCl₂ (10 mol%)、PPh3 (20 mol%) 和环戊基甲基乙酸四甲基铵 (TMAOAc) 以及溶剂乙醚（CPME）存在的情况下，在 140 °C 加热 2 小时时，可以有效地生成三苯并环庚烷 2a，其GC产率高达90%，分离产率高达 87%（详见条目1）。

值得注意的是，在这个反应中，没有观察到五元环产物 9-苯基-9H芴 (3a) 的生成。然而，当使用 NaOAc 和 KOAc 时，产率有所减少（详见条目 2 和 3），但使用 CsOAc（详见条目 4）时获得了类似的产率。这很可能是因为 NaOAc 和 KOAc 在 CPME 这样的弱极性溶液中的溶解度较低。此外还研究了不同溶剂对反应的影响，包括 1,4-二氧六烷、DMF、二甲苯（包括邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯的混合物）以及辛烷，结果显示随着溶剂极性的增加，产率趋于下降（详见条目 5-8）。有趣的是，当使用代表不同配体的试验条件，如 PCy3·HBF4、XPhos、1,2-双(二苯基膦)乙烷 (dppe)、IPr·HCl 和 2,2′-联吡啶，产量较低，甚至在某些情况下没有产物生成（详见条目 9-13）。简单而传统的 PPh3 配体被证明是最有效的选择。

2. 接下来，研究了七元环形成的底物范围（见图2）。最佳反应条件（请参阅表1，第13条）显示出了高度的多功能性，不仅适用于各种底物1a–1m的七元环形成，包括0.5毫摩尔规模的反应，也适用于克规模的反应。例如，1a在0.5 mmol和5.0 mmol范围内的反应导致2a的分离产率分别为73%和95%（1.2 g）。替代1a中使用的亚甲基链，带有N-叔丁氧基羰基（NBoc）、O、P(O)Ph和SO₂系链的底物（1b–1e）也表现出良好的七元环形成反应活性，分别得到了高达86–96%的三苯并氮杂卓2b、三苯并氧杂环己烷2c、三苯并磷杂环己烷P-氧化物2d和三苯并硫杂平S-二氧化物2e的产率。另一方面，S和SiMe2系列的底物1f和1g没有提供三苯并硫平2f和三苯并硅平2g，可能是由于通过配位使钯催化剂失活，从而限制了硫醚部分和环化结构。

Table 1参数对钯催化七元环形成1a的影响

当底物中包含氟苯基、1-萘基和1,2-二茂铁基（作为Ar1基团）时，相应的七元环化合物2h、2i和2j分别以高达98%、68%和97%的产率获得。高产率的2b、2c、2d、2e、2h和2j可以通过存在更多反应性和/或酸性氢原子来合理解释，这些氢原子通过协同金属化去质子化（CMD）机制被提取出来。除了1,2-亚苯基基团、2,3-亚萘基和9,10-亚菲基外，适用于Ar2的杂芳基溴1m的反应以及1n的反应，产生相应的吡啶和噻吩邻七元环化合物2m和2n，分别以25%和3%的产率获得五元环，同时以33%的产率分离出产物2m’。

反应中观察到了1n的分解，可能是由于噻吩的反应性位置，这会显着降低2n的产率。最终，该研究成功合成了复杂的七边形，由溴苯衍生物1o生成，含有苯并、菲酚和核聚体的烃2o，产率为88%。以上研究结果表明该研究的催化反应条件适用于合成各种七方晶系的底物范围，以制备多样的聚芳烃。

轻松获取起始材料对于合成非常重要，尤其是将这种 C-H 活化方法纳入到合理的反应设计中，以合成七方纳米碳。为了展示这种催化剂的实用性，该研究演示了一锅法合成 1-溴-2-(3-苯基丙-1-炯-1-基)苯 (3)（见图 3）。进行 [4+2] 环加成反应，3的炔部分预计可以有效地提供各种亚芳基桥联的溴代芳烃衍生物。基于这个思路，进行了 Asao-Yamamoto 萘环环反应。

由此形成的溴芳烃 1k 被直接引入到钯催化的七元环合成中，无需纯化，导致 2j 分离产率达到 64%（见图 3a）。作为另一条途径，该研究展示了菲衍生物 1i，其 C-H 芳基化前体，可以通过铑催化环化合成，实验条件为使用联苯-2-基硼酸 (5) 在 [Cp*RhCl₂]₂ 复合物和 Cu(OAc)₂·H₂O 催化的存在下。无需纯化 1i，随后进行钯催化的七元环形成，一锅法获得化合物 2j，分离产率为 64%（见图 3b）。这些成功的示范一锅法反应表明了未来构建其他含七元环的化合物的快速高效方法，只需将芳香环调整为 3、4 和 5 即可形成多样的聚芳烃。

图2. 钯催化分子内七元环形成的底物范围

3. 该过程的提出反应机制基于广泛接受的 C-H 活化机制，类似于钯催化的分子内和分子间反应：(1) Ar-Br 的氧化加成到 Pd(0) 物种，(2) 通过协同金属化去质子化（CMD）机制，醋酸盐辅助 C-H 活化，提供八元环钯环，然后（3）还原消除形成产品。在该研究的反应中，更熵有利的五元环产物 2a’（通过六元环钯环）在从 1a 到 2a 的形成过程中几乎没有观察到，而且七元环的形成通常在一些常规条件下是具有挑战性的。

受到这些观察的启发，进行了密度泛函理论（DFT）的计算力学研究。从顺式双膦 Pd(II) 配合物出发，结合 1a 和 TMAOAc（SM），估计了反应过程包括氧化加成、配体交换、CMD 和还原消除。经过几何优化和频率计算，使用 LANL2DZ 水平理论研究 Pd 及其有效核心潜势，以及 B3LYP-D3(BJ)/6–31+G(d,p) 理论水平下其他原子，通过计算溶剂效应积分方程形式主义-可极化连续介质模型（IEFPCM）[29]（使用乙醚作为溶剂），在 373.15 K 下进行了单点能量计算，使用溶剂密度模型[30]（SMD）的变体。

已知 CMD 步骤是六元环形成的限速步骤，因此反应通常依赖于芳香族 C-H 键的酸性，以及氧化加成和还原消除步骤。在该研究的计算中，顺式双膦 Pd(II) 复合物（Int2Br-cis）由 1a 氧化加成形成，具有 17.6 kcal/mol 的活化能（ΔΔG‡），Int2Br-cis 随后被认为会发生配体交换，形成更稳定的反式复合物 Int2AcO-trans（ΔG = -25.3 kcal/mol），其游离态能量比 Int2Br-cis 低 7.3 kcal/mol（ΔG = -18.0 kcal/mol）。稍后，Int3 形成并通过 CMD 进行 C-H 活化，通过过渡态 TSCMD 机制，具有 31.0 kcal/mol 的活化能（ΔΔG‡）。这一活化值高于一般六元环形成CMD过程的活化值（ΔΔG‡ = 23.5 kcal/mol）[24]。随后，由此形成的palladacyclooctaneη1-AcOH-PPh3复合物（Int4）被认为转化为热力学上更稳定的双膦中间体Int5。

最后，通过带有微小过渡态 TSRE 的还原消除，计算激活势垒（ΔΔG‡ = 8.2 kcal/mol vs. Int5），我们得到了七元环产物 2a，Pd(PPh3)2 具有较大的热力学稳定性。结果表明，CMD 步骤是决定七元环形成反应速率的限速步骤，其活化能（ΔΔG‡ = 31.0 kcal/mol）并没有那么高，这有效地解释了该研究的催化系统如何在高温下有效地与各种苯醚底物一起工作。此外，该研究还计算了从 1l 到 2l 的七元环形成剖面，CMD 中的活化能较低（ΔΔG‡ = 25.6 kcal/mol），比 2a 的反应得到了阐明，这可能是由于增加了相对 Ar-Pd(PPh3)2-OAc 空间拥挤宏态的能量（ΔG = 0 kcal/mol）与以下过渡态相比。这是一个有希望的结果，意味着形成其他复杂多环系统，特别是含有七元环，是可行的，而且可能比从简单起始原料开始的反应更容易。

图3. 协同金属化-去质子化反应路径的计算能量图

结论与展望

综上所述，该研究开发了一种通用且高效的钯催化分子内形成七元环的C-H活化反应方法。这一反应显示出广泛的适用性，可用于各种溴代(杂)芳烃底物，合成各类（杂)芳烃稠合的七方化合物，且产率良好。此外，该研究还展示了一种使用易获得的出发物，乙炔醚溴代(杂)芳烃，实现了一锅法合成的方法，主要是通过炔成环的一系列反应步骤和分子内C-H激活/芳基化方案。

密度泛函理论计算表明，CMD 步骤是决定速率的步骤，具有 31.0 kcal/mol 的活化势垒。这种七元环的形成方法也适用于合成复杂的多环化合物，扩展了其合成应用。此外，通过这一方法制备的部分饱和的七元环还具有一些独特的性质，如增加的溶解度和荧光聚集诱导发光（AIE），这些特性为更广泛的应用提供了新的机会。这一开发的催化体系将为合成各类七元分子纳米碳提供新的机会。

文献信息

Yamada, Keigo E., Stepek, Iain A., Matsuoka, Wataru, Ito, Hideto, Itami, Kenichiro, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202311770.

https://doi.org/10.1002/anie.202311770

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Angew：通过催化C-H活化合成七元环的多芳香烃

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