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前言

近日，复旦大学赵东元院士团队在J. Am. Chem. Soc.上以“Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation”为题介绍了介孔二氧化硅纳米球的手性框架在减轻阿尔茨海默氏症β淀粉样蛋白聚集方面的最新进展。

成果简介

手性介孔二氧化硅（mSiO₂）纳米材料在过去二十年中获得了极大的关注，其大多数显示出拓扑特征的螺旋结构。然而，对mSiO₂框架的分子尺度手性很少受到关注。

在此，复旦大学赵东元院士和董强教授报道了一种手性酰胺-凝胶定向合成策略，用于制备手性mSiO₂在硅酸盐框架中具有分子尺度状的手性纳米球。结果表明，胶束与手性酰胺凝胶通过静电相互作用进行官能化，实现了分子构型手性硅溶胶的生长。随后的模块化自组装有利于树枝状大介孔二氧化硅纳米球的形成，且同时具有二氧化硅框架的分子手性。

测试显示，所制备的手性mSiO₂纳米球显示出丰富的大介孔（~10.1 nm），高孔体积（~1.8 cm³·g^-1），高表面积（~525 m²·g^-1），以及明显的活性。手性从手性酰胺凝胶成功转移到复合胶束，并进一步转移到基于模块化自组装的不对称二氧化硅聚合物框架，使得最终产品中存在分子手性。

此外，手性mSiO₂框架在高温煅烧（即使高达1000°C）后表现出良好的手性稳定性，可使β淀粉样蛋白（Aβ42）聚集形成下降高达79%，从而明显减轻Aβ42诱导的人神经母细胞瘤系SH-ST5Y细胞在体外的细胞毒性。这一发现也为构建用于光学和生物医学应用的纳米材料中的分子手性构型开辟了一条新途径。

相关文章以“Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上。

研究背景

手性作为大多数生物分子的内在特征，如氨基酸、核酸和蛋白质的碳水化合物。近几十年来，人们投入了相当大的努力来开发具有手性的无机材料。其中，最简单的方法是将手性有机元素作为掺杂剂或模板在无机系统中发挥作用。迄今为止，模板路线在生物矿化中普遍存在，用于生产各种手性有机凝胶的无机物，如螺旋纳米管、纳米纤维、纳米带和其他形状的手性无机纳米材料，这些手性无机纳米材料有望成为立体化学和超分子化学的多相催化剂。

其中，介孔二氧化硅（mSiO₂）材料在工业催化、能源和生物医学相关领域的许多领域无处不在，它们的孔隙率和介孔结构的多样性使其具有大表面积、可触及的空隙和多尺度相互连接的多孔结构。其手性是由表面活性剂模板溶胶-凝胶工艺的晶体结构对称性诱导的，由手性或非手性分子自组装的特定胶束充当结构模板来引导螺旋通道。

值得注意的是，研究者通常专注于凝胶形成以精确设计孔的形态和结构，而不是决定不对称二氧化硅框架中手性的溶胶的化学状态。因此，先前报道的二氧化硅纳米材料的手性主要来自基于结构对称性的螺旋和手性腔，而不是来自不对称二氧化硅框架。

图文导读

手性mSiO₂纳米球的合成主要涉及三个步骤（图1）。首先，使用标准交联偶联法（EDC/NHS）合成了纯手性凝胶（AG），通过共价酰胺键将含氨基的四乙烯五胺（TEPA）固定在含羧基酒石酸（TA）上，并通过¹³C NMR、FT-IR和¹H NMR谱证实。同时，通过氢键相互作用形成AG-CTAB胶束，胺基与羧基缔合的协同作用促进烷氧基硅烷从单体TEOS水解成二氧化硅低聚物。然后，利用胶束为构件，通过双相自组装的方法获得了手性mSiO₂纳米球。最后，手性mSiO₂纳米球可以通过在700℃的空气中煅烧以除去有机模板。

图1. 利用设计的手性和NH₂-基团作为有机−无机自组装的载体，自组装合成l-mSiO₂纳米球示意图。

同时，基于SEM图像表征表明，由l-AG@CTAB复合表面活性剂模板制备的手性l-mSiO₂纳米球呈均匀的球形，具有大的介孔。l-mSiO₂纳米球几乎是单分散的，平均粒径为90nm。此外，透射电子显微镜（TEM）图像显示l-mSiO₂纳米球具有径向排列的中孔，直径为~10 nm，与SEM图像一致。根据圆二色性（CD）光谱（图2f），在700°C煅烧去除有机复合模板后，用l-AG@CTAB表面活性剂模板制备l-mSiO₂，在200~360 nm的波长范围内表现出正手性光学标志。

图2. l-mSiO₂纳米球的形貌表征。

采用X射线光电子能谱（XPS）对l-mSiO₂纳米球纳米球进行了研究，表明通过煅烧去除有机模板后，在l-mSiO₂纳米球中存在Si、O、C和N元素。Si 2p XPS光谱验证了二氧化硅框架域内Si-N键的存在，N 1s XPS光谱也证明了Si-N键，可以推断l-mSiO₂纳米球由具有Si原子中心四面体Nx-Si-Oy框架的多重键构型组成。

图3. l-mSiO₂纳米球的XPS表征。

Aβ42的纤维化和沉积被认为是AD的病理标志，手性环境已被证明是选择性靶向Aβ42中心不一致拉伸和调节Aβ42聚集抑制的关键问题。此外，大的开放树枝状中孔通道使Aβ42单体能够快速从溶液传质到中孔内部，从而防止淀粉样蛋白聚集体在自组装过程的初始阶段成核。值得注意的是，共孵育6天后，Aβ42聚集体的β含量下降，这表明手性l-mSiO₂纳米球可以有效地将Aβ42成熟原纤维重塑为具有较低β结构的聚集物。

图4. 荧光测定以研究手性l-mSiO₂纳米球的抑制作用。

用人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞进行3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）测定，以评估不同Aβ42聚集体的细胞毒性。用预孵育的Aβ42聚集体处理SH-SY5Y细胞后，细胞活力降低至约80%，即使用颤动6天后收获的预孵育Aβ42聚集体处理，也能将细胞活力挽救10%（图5a，b），证明l-mSiO₂是对抗Aβ42聚集体细胞毒性的有效调节剂。

图5. l-mSiO₂纳米球对Aβ42诱导的SH-SY5Y细胞毒性的抑制作用。

基于以上结果，l-mSiO₂纳米球抑制Aβ42聚集能力可归因于手性二氧化硅框架和树枝状开放介孔：（1）中心径向开放孔使Aβ42具有丰富的手性纳米球内表面，有利于负载更多的Aβ42;（2）Aβ42的N端容易与两种物种之间产生电荷吸引，在溶液中暴露少量的神经毒性Aβ42低聚物，但局部肽浓度升高，通过在二氧化硅表面上来加速其成核;（3） l-mSiO₂特异性靶向Aβ42中心抑制β片结构的形成，从而抑制原纤维的形成。

Li Xu, Min Guo, Chin-Te Hung, Xiao-Lei Shi, Yiwen Yuan, Xingmiao Zhang, Ren-Hua Jin, Wei Li, Qiang Dong,* Dongyuan Zhao*, Chiral Skeletons of Mesoporous Silica Nanospheres to Mitigate Alzheimer’s β-Amyloid Aggregation, J. Am. Chem. Soc., 2023. https://doi.org/10.1021/jacs.2c12214

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