铑催化！山大「国家杰青」李兴伟，新发Science子刊！

研究背景

铑基配合物在C-H键活化领域表现出强大的催化能力，但其在氢氨化等其他反应中的应用仍较少，且反应选择性和底物适用范围有限。氢氨化反应作为一种经济性良好的方法，能高效构建手性胺结构，是不对称合成中的重要工具。然而，目前主要集中在中心手性化合物的构建，对轴手性的氢氨化研究较为匮乏。此外，利用炔烃这一丰富的反应底物进行择轴选择性氢氨化的研究尚未实现。

成果简介

基于此，山东大学李兴伟教授与浙江大学洪鑫教授等人提出了一种酸控制的对映发散策略，成功实现了炔烃的不对称择轴选择性氢氨化反应。该研究以“Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps”为题，发表在《Science Advances》期刊上。这一技术突破不仅扩展了不对称催化领域的研究范畴，也为手性胺类化合物的高效合成提供了新的方法和策略，具有潜在的工业和药物开发应用价值。

研究亮点

1. 首次实现通过酸控制的对映发散反应：该研究利用不同酸性添加剂，调控炔烃氢氨化反应路径中的关键手性决定步骤，实现了高效生成对映异构体产物。

2. 拓展了手性铑催化剂的应用范围：研究创新性地将手性铑(III)催化剂应用于炔烃的不对称择轴选择性氢氨化反应，生成具有轴手性的胺类化合物，展现了铑(III)催化剂在C-H活化以外不对称催化领域的广阔潜力。

3. 广泛的底物普适性：反应体系适用于多种炔烃和氢化试剂，生成的产物具有高区域选择性、立体选择性和对映选择性。

图文导读

图1 Rh(III)催化剂在不对称催化及对映发散氢氨化中的应用

图1A展示了手性铑(III)环戊二烯基配合物（CpXRh(III)）在不对称催化中的应用，包括C-H键活化、炔烃环化等经典应用，突出其在催化反应中的功能多样性。图1B对比了已有的对映发散催化模式与本研究的创新策略。

传统模式多通过调控单一反应步骤（如过渡态的配位环境变化）实现手性产物的选择性，本研究提出了一种全新的反应模式：通过调控两种潜在手性决定性步骤，利用它们的能垒差异在不同酸性条件下实现对映发散。图1C具体说明了酸控制反应路径的关键原理。使用AdCOOH酸时，手性产物的(R)-构型由炔烃插入决定步骤；而使用MesCOOH酸时，质子化步骤成为手性决定步骤，生成(S)-构型。这种全新的双步骤手性决定模式大幅拓展了对映发散催化的设计思路，并通过采用酸简单调控实现高对映选择性，为手性催化领域提供了重要的理论支持和实践指导。

图2 铑(III)催化炔烃对映发散氢氨化的反应范围及选择性

图2详细展示了铑(III)催化炔烃对映发散氢氨化反应的底物适用范围以及手性产物的对映选择性表现。研究通过对两组标准条件（条件A：AdCOOH/AdCOOAg；条件B：MesCOOH/MesCOOAg）的探索，分别生成(R)-和(S)-构型的手性产物，并验证了反应体系的普适性和高选择性。

图中结果显示，不同炔烃底物（包括取代的芳基炔烃和烷基炔烃）与多种氢胺化试剂（包括初级、次级和三级胺）均能高效反应，生成具有优异对映选择性的轴手性化合物。对于AdCOOH（条件A），产物的对映选择性达到87%-96% ee，而对于MesCOOH（条件B），产物的对映选择性稍低但仍保持在良好范围内。

此外，某些底物在条件B下的对映选择性甚至高于条件A，展现了反应体系的独特性和灵活性。研究进一步通过对不同取代基的影响进行分析，确认反应的手性控制源于酸性条件对反应路径的精准调控。整体而言，图2证明了该反应体系具有广泛的底物适用性和出色的对映选择性，揭示了该催化策略在合成手性胺类化合物中的实际应用潜力。

图3 代表性产物的合成应用

图3展示了炔烃对映发散氢氨化产物在后续合成中的多样化应用，验证了产物的合成潜力和实用价值。

首先，图3A描述了产物5与偶氮化试剂在非手性Rh(II)催化剂作用下进行N-烷基化反应，生成具有全新N-N手性轴的化合物43，且不损失其对映纯度。这一反应实现了动态动力学控制下的手性传递。

其次，图3B展示了产物4在碱性条件下通过甲基碘与N-Ts基团的转换，生成N-OMe取代的化合物44，为后续化合物修饰提供了便利。

最后，图3C将产物5作为手性添加剂应用于钌催化的环化反应中，与砜氧亚胺和砜氧鎓盐类底物偶联，得到具有中等对映选择性的产物45。这些结果说明氢氨化反应生成的手性胺类化合物不仅具有良好的结构稳定性，还可通过简单后续转化和功能化实现多样化应用。

图4 对映发散氢氨化反应的机理研究

图4总结了对映发散氢氨化反应的实验机制研究，阐明了手性控制的机理。首图4A展示了反应的中间体分离实验。通过将氢化试剂与手性铑(III)催化剂在碱性条件下反应，成功分离出环金属化中间体46和47，并通过X射线对中间体47进行结构表征。图4B通过将中间体46作为催化剂的对比实验，证实了该中间体在催化循环中的重要作用。

此外，图4C通过平行的同位素效应实验揭示了不同酸性条件下的关键步骤差异。在AdCOOH条件下，质子化对反应速率的贡献较小（同位素效应为1.4）；而在MesCOOH条件下，质子化成为限速步骤（同位素效应为2.8）。图4D通过竞争实验验证了不同酸的相对活性，结果表明MesCOOH的催化效果优于AdCOOH。综合这些实验结果，研究明确了酸在切换反应路径中的关键作用，进一步支持了对映发散通过改变手性决定步骤实现的机制。

图5 采用不同酸在DCE溶剂中炔烃插入和质子化反应的势能分析

图5通过密度泛函理论(DFT)计算研究了炔烃对映发散氢氨化反应的潜在自由能面，揭示了不同酸性条件下反应路径的细节以及手性控制的本质。图5A展示了在AdCOOH条件下的自由能变化，表明炔烃插入步骤是决定反应速率和手性的关键步骤。在此条件下，炔烃插入的最低能垒路径通过TS13生成(R)-构型产物，而质子化步骤的能垒较高，对反应选择性的影响较小。图5B描述了在MesCOOH条件下的自由能变化，显示质子化步骤成为限速步骤。MesCOOH的高酸性降低了质子化的能量障碍，使质子化成为主导手性选择的关键步骤，并偏向(S)-构型产物。

此外，理论计算还揭示了两种酸的活性差异，MesCOOH体系的整体能垒低于AdCOOH体系，与实验数据相符。通过比较两种酸条件下的反应路径，研究证明对映发散源于不同酸控制下关键手性决定步骤的切换。这种基于双步骤手性控制的模式，为设计更多对映发散催化体系提供了理论支持，同时进一步验证了酸性条件在不对称催化中的重要性。

结论展望

本研究利用手性铑(III)催化剂成功实现了首次通过酸控制的炔烃对映发散氢氨化反应。该体系以简单的酸调控为核心，通过切换反应路径中的关键手性决定步骤（炔烃插入与质子化），实现了高对映选择性，能够在相同催化剂作用下生成(R)-和(S)-构型的产物。研究通过系统的实验和理论计算，不仅阐明了酸在反应路径调控中的关键作用，还揭示了对映发散的内在机制。该方法在手性化学品和药物分子合成中的潜在应用价值巨大，有望进一步扩展至更多底物和反应类型。

文献信息

Rhodium-catalyzed atropodivergent hydroamination of alkynes by leveraging two potential enantiodetermining steps. Science Advances.

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